疾病概述
帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，影响大脑黑质（substantianigra,SN）区中的神经细胞（神经元）。正常情况下，这些神经细胞会产生多巴胺（一种神经递质），在大脑不同区域之间传递信号，协调和平衡肌肉运动。帕金森病导致这些神经细胞死亡，从而影响肢体运动。
据统计，全球有大约万帕金森病患者，我国60岁以上的老年人超过1%患有帕金森病，是继肿瘤、心脑血管病之后中老年的“第三杀手”，而且每年新发病例近十万人。目前，帕金森患者正趋于年轻化，“青少年型帕金森病”患者占总人数的10%。
年5月11日，国家五部委联合下发《关于公布第一批罕见病目录的通知》，帕金森病已纳入首批国家版罕见病目录。
候群分类
“帕金森综合征”一词经常与帕金森病混用。帕金森综合征广义上指有帕金森样表现的疾病总称（Parkinsonism）,狭义上指有帕金森样表现的非PD疾病总称（Parkinsonian），一般临床上指的是狭义的帕金森综合征。从医学角度来讲，帕金森综合征常常继发于其他疾病，其症状表现与帕金森病相似，包括静止震颤、肌强直、动作迟缓和步行速度变化等。包含以下几类疾病：
帕金森病（原发性）
继发性帕金森综合征
帕金森叠加综合征
遗传性帕金森综合征
帕金森症状分类树状图
发病机制
流行病学资料和病例对照研究结果表明，PD发病有明显的遗传因素。大型流行病学研究发现，家族史是PD发病的明显危险因素。至今11个基因位点（PARK1～PARK11）与家族性PD有关，还有5个致病基因PARK1、PARK8（显性遗传）、PARK2、PARK6和PARK7（隐性遗传）已经被确认。这些基因大多数与氧化应激和线粒体功能障碍密切相关，相关的生化异常与家族性PD和散发性PD均有关。早在年已在LRRK2（PARK8）基因中发现突变，是迄今确定的遗传性PD最常见的病因。
相关学说：
（1）线粒体功能障碍：病理证据发现，PD患者脑中仅在黑质部位存在线粒体呼吸链复合物I的活力显著下降，此后发现在PD患者的肌肉和血小板中也存在线粒体呼吸链复合物I的下降，但下降的程度较基底节区域轻。
（2）氧化应激：与脑内其他部位相比，黑质致密部暴露于较高水平的氧化应激状态，在PD患者残存的多巴胺神经元中，可能因代偿作用，使得多巴胺的毒性加速，或MAO-B活性增高，或还原型谷胱甘肽缺乏，导致H2O2不能有效被清除，生成高度毒性的羟自由基。氧化应激与线粒体功能障碍还互为因果，恶性循环。
（3）蛋白质异常聚集：因为遗传突变或者环境毒物作用后，alpha突触核蛋白的空间构象异常，导致其异常聚集并产生神经毒性，是PD发病机制研究近10多年中的主要进展，如何租断其异常聚集、如何阻止该神经毒性的传播，是当前PD研究的热点。
（4）免疫炎性机制：PD患者免疫激活小胶质细胞，也被认为是PD发病机制中的重要环节。
总之，上述发病机制中的多种因素协同作用，互为因果，恶性循环，导致选择性破坏黑质神经元，使多巴胺合成和分泌减少等神经生化变化，并引起基底节环路中的一系列改变，最终表现出PD的各种临床表现。
临床表现
1
静止性震颤
是大多数PD患者的首发症状。常从一侧手部起病，典型者表现为一种“搓丸样”震颤。震颤频率为4~6Hz。随着病情的进展，震颤逐渐波及整个肢体，甚至影响到躯干及头面部。在情绪激动、应激、焦虑时震颤愈发明显。强烈的意志努力可暂时抑制震颤，但过后反而有加剧的趋势。睡眠或麻醉时完全消失。
2
肌强直
锥体外系的肌强直与锥体系的不同，系促动肌和拮抗肌的肌张力均增高。此时，患者自身的感受是肌肉僵硬感，活动时很费力、沉重和乏力。当患者的关节做被动运动时，如果增高的肌张力始终保持一致，阻力均匀，类似弯曲软铅管时的感觉，则为“铅管样强直”；如果患者在肌张力增高的同时合并有震颤，则感觉到在均匀的阻力中出现断续的停顿，如齿轮转动，则为“齿轮样强直”。
3
行动迟缓
常常是PD患者最致残的症状，影响日常生活中诸多动作。患者卧床时翻身和从坐位起立均感到困难，系鞋带、扣钮扣、穿脱鞋袜、洗脸、刷牙和剃须等动作缓慢，完成困难，书写时字越写越小，称为写字过小征；行走时双上肢的前后摆动减少或消失，走路拖步、步距变小（碎步），严重者起步困难，不能迈步，双脚如粘在地上似的（冻结步态），而一旦迈步，就以较小的步伐向前冲，越冲越快，“刹不住”，不能及时停步，转弯困难，称为“慌张步态”。
4
体重减轻
体重减轻在PD患者中较为常见，一项研究提示，有50%的PD患者存在体重减轻，女性较男性更易出现体重减轻。PD患者体重减轻的原因尚不清楚，不仅仅是中重度的运动障碍引起的营养欠佳和PD患者能量消耗增加导致的。双侧DBS（脑深部电刺激疗法）手术后也会出现体重增加。
5
吞咽功能障碍
PD患者吞咽困难的发生与儿茶酚胺相关神经变性，以及脑干、咽部肌肉LEWY小体形成相关。吞咽功能障碍的患者存在窒息、吸入性肺炎、营养障碍和脱水等风险。吞咽功能障碍与疾病严重程度相关，患者吞咽的整个过程（口腔、咽部和食管）均可受到影响。
在PD晚期阶段，严重的吞咽障碍会造成误吸，导致患者反复肺部感染。肺炎是PD患者晚期阶段的主要死亡原因。
6
流涎
流涎在PD患者中的发生率为70%～80%，其中男性多于女性。PD患者吞咽功能障碍可引起唾液清除障碍。严重的流涎不仅影响患者正常社交活动，而且会引起口周皮肤感染。
7
便秘
便秘是最常见的自主神经功能紊乱，结肠动力障碍和直肠功能紊乱在PD患者中发生率分别高达30%和60%。便秘可早于运动症状发生前10余年出现，患者主要表现为排便困难、排便疼痛感、排便后仍觉肠道未排空。结肠肌间神经丛神经变性，肠内容排空缓慢，肠道收缩和舒张功能异常，在便秘发生中起着重要作用。
8
排汗过多
PD患者在运动开期或者是剂末现象时会出现大量流汗，通常伴随着运动障碍，在热刺激后出汗明显增多，因而患者对高温环境耐受性差。出汗部位主要位于面部、颈部，躯干和肢体出汗较少，这可能是体内的一种代偿性机制。出汗异常主要为中枢神经系统的节前纤维和节后纤维功能异常。
疾病诊断
帕金森病的诊断主要依靠病史、临床症状及体征。根据隐袭起病、逐渐进展的特点，单侧受累进而发展至对侧，表现为静止性震颤和行动迟缓，排除非典型帕金森病样症状即可作出临床诊断。对左旋多巴制剂治疗有效则更加支持诊断。常规血、脑脊液检查多无异常。头CT、MRI也无特征性改变。嗅觉检查多可发现PD患者存在嗅觉减退。以18F-多巴作为示踪剂行多巴摄取功能PET显像可显示多巴胺递质合成减少。以I-β-CIT、99mTc-TRODAT-1作为示踪剂行多巴胺转运体（DAT）功能显像可显示DAT数量减少，在疾病早期甚至亚临床期即可显示降低，可支持诊断。但此项检查费用较贵，尚未常规开展。英国脑库帕金森病诊断标准见表1。帕金森病的严重程度一般可采用HY（HoehnYahr）分级来评估（见表2）。
第一步：诊断帕金森综合征
运动减少：随意运动在始动时缓慢，重复性动作的运动速度及幅度逐渐降低
同时至少具有以下一个症状：
A.肌肉强直
B.静止性震颤（4－6Hz）
C.直立不稳（非原发性视觉，前庭功能，小脑及本体感觉功能障碍造成）
第二步：帕金森病排除标准
反复的脑卒中病史，伴阶梯式进展的帕金森症状
反复的脑损伤史
确切的脑炎病史
动眼危象
在症状出现时，正在接受神经安定剂治疗
1个以上的亲属患病
病情持续性缓解
发病三年后，仍是严格的单侧受累
核上性凝视麻痹
小脑征
早期即有严重的自主神经受累
早期即有严重的痴呆，伴有记忆力，语言和行为障碍
锥体束征阳性（Babinski征+）
CT扫描可见颅内肿瘤或交通性脑积水
用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍）
MPTP接触史一种阿片类镇痛剂的衍生物
第三步：帕金森病的支持诊断标准。具有三个或以上者可确诊帕金森病
单侧起病
存在静止性震颤
疾病逐渐进展
症状持续的不对称，首发侧较重
对左旋多巴的治疗反应非常好（70-%）
应用左旋多巴导致的严重异动症
左旋多巴的治疗效果持续5年以上（含5年）
临床病程10年以上（含10年）
表1UK脑库帕金森病临床诊断标准
符合第一步帕金森综合征诊断标准的患者，若不具备第二步中的任何一项，同时满足第三步中三项及以上者即可临床确诊为帕金森病。
0=无体征
1.0=单侧患病
1.5=单侧患病，并影响到中轴的肌肉
2.0=双侧患病，未损害平衡
2.5=轻度双侧患病，姿势反射稍差，但是能自己纠正
3.0=双侧患病，有姿势平衡障碍，后拉试验阳性
4.0=严重的残疾，但是能自己站立或行走
5.0=不能起床，或生活在轮椅上
表2帕金森病HY分级
鉴别诊断
1
继发性帕金森综合征
此综合征是由药物、感染、中毒、脑卒中、外伤等明确的病因所致。通过仔细的询问病史及相应的实验室检查，此类疾病一般较易与原发性帕金森病鉴别。药物是最常见的导致继发性帕金森综合征的原因。用于治疗精神疾病的神经安定剂（吩噻嗪类和丁酰苯类）是最常见的致病药物。需要注意的是，有时候我们也会使用这些药物治疗呕吐等非精神类疾病，如应用异丙嗪止吐。其他可引起或加重帕金森样症状的药物包括利血平、氟桂利嗪、甲氧氯普胺、锂等。
2
帕金森叠加综合征
（1）多系统萎缩（MSA）：表现为自主神经功能障碍（尿失禁、直立性低血压等）、帕金森症状、小脑症状（共济失调、小脑性构音障碍等）。按早期突出症状分为帕金森型（MSA-P）、小脑型（MSA-C）、自主神经型（MSA-A）。
（2）进行性核上性麻痹（PSP）：多在40岁以后发病，进行性加重，垂直性向上或向下核上性凝视麻痹，姿势步态不稳伴反复跌倒，颈部体位异常如颈后仰、帕金森症综合征、认知功能障碍。PSP患者常常呈对称性运动不能或僵直，近端重于远端。头颅MRI在T1WI正中矢状位上可见「蜂鸟征」及「鼠耳征」。对左旋多巴反应欠佳或无反应。
MRIT1WI正中矢状位显示「蜂鸟征」，轴位显示「鼠耳征」
（3）路易体痴呆（DLB）：在临床和病理表现上介于PD和AD之间，表现为波动性认知功能障碍，形象而细节丰富的复发性视幻觉，自发性帕金森运动特征、晕厥、跌倒、睡眠障碍、抑郁等。在早期，与AD及PD鉴别困难。确诊依靠病理发现大脑皮质及皮质下核团弥散分布的Lewy包涵体。头颅MRI颞叶萎缩不明显，FDG-PET可显示枕叶代谢降低。对抗帕金森药物效果较差。
（4）皮质基底节变性（CBD）：好发于60～80岁，不对称性的帕金森样表现，构音障碍和智能减退、失用、异己手（肢）综合征、肌张力不全、肌阵挛、强握反射等，MRI表现为非对称性皮层萎缩。左旋多巴多数治疗无效。
3
遗传性帕金森综合征
（1）Huntington病（HD）：大多数有阳性家族史，表现为舞蹈样动作为主的运动障碍、精神异常、认知障碍。帕金森症状主要为肌僵直、运动迟缓。典型的临床表现、常染色体显性遗传家族史及IT15基因分析可确诊。左旋多巴作为对症治疗药物。
（2）肝豆状核变性（WD）：可有舞蹈样动作、精神症状，帕金森症状主要表现为运动缓慢、肌张力升高、震颤等，实验室检查示铜蓝蛋白明显降低、尿铜增高、肝功能异常，角膜K-F环阳性，头颅MRI可见基底节区、脑干等处T1低信号、T2高信号影。左旋多巴作为对症治疗药物。
案例分析
患者男，血液样本送康旭医学检验所，检测项目：肌张力及运动障碍+MLPA:帕金森MLPA
检测结果
PARK2基因是青少年帕金森病2型（Parkinsondisease,juvenile,type2）的致病基基因，为常染色体隐性遗传方式（AR）。
疾病临床症状：PARK2：青少年帕金森病2型[早发性帕金森综合征;运动迟缓;坚硬;站姿不稳;震颤;步态障碍;肌张力障碍;可能发生反射亢进;症状昼夜波动（一患者亚组）;无痴呆;黑质致密部神经元缺失和胶质增生;蓝斑神经元丢失;未见路易体]；
疾病治疗
01
药物治疗
药物治疗是临床治疗帕金森病的首选方案。使用药物治疗帕金森病仅能控制疾病症状，不能控制病情进展，且随着用药时间延长和剂量增大，会出现药效减退和并发症的发生。目前常用的药物包括对症治疗药物和神经保护性药物。
对症治疗药物主要包括左旋多巴、多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶抑制剂、儿茶酚胺-Ｏ-甲基转移酶抑制剂，其中，左旋多巴是目前治疗帕金森病最有效的口服药物，可改善震颤、动作过缓和强直，长期应用不良反应明显，常与其他药物合用；多巴胺受体激动剂的代表药物是普拉克索，其可显著减少长期使用左旋多巴引起的不良反应，改善抑郁症状，可延缓早期帕金森病的发展；单胺氧化酶抑制剂的代表药物包括司来吉兰和雷沙吉兰，雷沙吉兰可改善患者运动功能，与左旋多巴合用可减少不良反应，延缓病情进展，安全性和耐受性良好；儿茶酚胺-Ｏ-甲基转移酶抑制剂的代表药物为恩托卡朋，与左旋多巴联用和增加左旋多巴的生物利用度，但存在引起运动障碍的风险。
目前受到
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